Aj keď má na svojom konte množstvo hlavných úloh v pomerne známych filmoch, ťažko by sa dal považovať za nejakú veľkú filmovú hviezdu. Jeho postavy sú zväčša prototypom nenápadného slušňáka, čo ho predurčuje predovšetkým do romantických úloh, no jeho herecké schopnosti siahajú aj mimo tejto vymedzenej „škatuľky“.
John Cusack pochádza z umeleckej rodiny, herectvu sa venujú jeho štyria súrodenci Ann, Joan, Bill a Susie, ktorých k tomu viedol ich otec Richard, tvorca dokumentárnych filmov a ktorý sa z času na čas mihol aj v nejakom filme, väčšinou po boku práve niektorého zo svojich potomkov. Už v rannom detstve dostal John šancu zahrať si v rodinnom divadle, ktoré si organizovali samotné deti, pričom najstaršia Ann sa zhostila Popolušky, Joan sa ušla postava jej nevlastnej sestry, Bill hral princa a trojročný John (narodený 28. 6. 1966) debutoval v úlohe psa. Je pochopiteľné, že takáto rola nemohla uspokojiť jeho herecké ambície a možno práve to ho ešte viac nakoplo, aby sa mohol v budúcnosti objaviť v podstatne kvalitnejších úlohách. Medzi rodinných priateľov patrili manželia Pivenovci, ktorí na predmestí Chicaga viedli Piven Theatre Workshop, vďaka čomu si John prvý krát zahral na divadelných doskách už v siedmych rokoch. Neskôr prišlo na rad účinkovanie v reklamách, čo ho bavilo podstatne viac ako škola, no obrovským lákadlom preňho (tak ako aj pre iných začínajúcich hercov) bolo strieborné plátno.
Filmový debut absolvoval ako šestnásťročný malou úlohou v teenagerskej komédii Trieda (1983), po ktorej sa objavil aj v ďalších, viac či menej úspešných, podobne ladených filmoch, väčšinou po boku už ostrieľanejšej sestry Joan, po vzore ktorej vyskúšal štúdium na Newyorskej univerzite, no nevydržal tam ani rok. Aj keď pomerne skoro, už v roku 1985 získal svoju prvú hlavnú úlohu, trvalo ešte pár rokov, pokým si zahral titulnú rolu v nejakom významnejšom filme. Stalo sa tak v roku 1989 v debute Camerona Crowea Povedz niečo…, ktorý pre Johna znamenal rozlúčku s teenagerskými časmi na filmovom plátne, ďalej nasledovali už len dospelé úlohy. Veľmi vydarenou bola jeho kreácia naivného podvodníčka Roya v čiernej komédii Stephena Frearsa Švindliari (1990), ktorá vlastne určila, v akých postavách mu to svedčí najlepšie.
V tom čase sa už dostal do štádia, kedy začal vážnejšie rozmýšľať nad svojimi ďalšími projektmi a nebrať každú úlohu, ktorá sa vyskytne. Tak prišiel o možnosť zahrať si v niekoľkých kasových trhákoch, no to mu až tak nevadilo, pretože oveľa viac inklinoval k nezávislej tvorbe. Už v roku 1988 založil vlastnú divadelnú spoločnosť New Criminal Theatre a neskôr aj produkčnú spoločnosť zameranú práve na nezávislé filmy. Veľký význam preňho mala spolupráca s Woody Allenom. Práve v jeho brilantnej retrokomédii z mafiánskeho prostredia Výstrely na Broadwayi (1994) stvárnil svoju zrejme najlepšiu rolu neurotického intelektuála, bojujúceho za inscenovanie svojej divadelnej hry. Po dvojročnej pauze nasledoval politický thriller Vyšší záujem po boku Al Pacina a v preňho veľmi úspešnom roku 1997 prehodnotil svoj vzťah k mainstreamovej produkcii a prijal ponuku zahrať si vo filme, ktorý je jej najtypickejším príkladom, v Bruckeimerovskom akčnom kinohite Con Air. Úloha federálneho agenta Larkina ani veľmi nevybočovala z jeho vyšľapaných koľají, nešlo o žiadneho akčného hrdinu, no podstatne zvýšila jeho tržnú hodnotu, čo mu dávalo väčšie možnosti v úlohe producenta. Tak mala možnosť vzniknúť podarená čierna komédia Jasný terč (1997), pod ktorú sa okrem produkcie podpísal aj ako scenárista a predstaviteľ hlavnej postavy – profesionálneho vraha Martina Blanka, ktorý sa počas jedného víkendu pokúša splniť objednávku, absolvovať maturitné stretnutie, dokončiť svoju psychoterapiu a získať ženu, ktorú miluje.
V ďalšom roku sa objavil v hviezdne obsadenej dráme z obdobia 2. svetovej vojny Tenká červená čiara, aby sa potom opäť vrátil k tomu, čo je jeho srdcu najbližšie, v originálnej komédii Spikea Jonzeho V koži Johna Malkovicha (1999). Jeho druhým vlastným projektom bola adaptácia románu Nicka Hornbyho Sex, dievčatá, čokoľvek (2000) v réžii Stephena Frearsa, po ktorom sme ho mohli vidieť prevažne už len v komerčných záležitostiach. Romantický žáner zastupovali Zlatíčka pre každého (2001) s Juliou Roberts a Catherine Zeta-Jones, Láske na stope (2001) s Kate Beckinsale, či Láska na inzerát (2005), thriller pre zmenu Porota (2003), Identita (2003), Kontrakt (2006), Izba 1408 (2007), či najnovší katastrofický trhák Rolanda Emmericha 2012 (2009).
Pri dôkladnejšom preskúmaní jeho filmografie sa dá prísť na to, že je niekoľko ľudí, ktorí sú mu veľmi blízki a s ktorými pomerne často spolupracuje. So svojim kamarátom z detstva Jeremy Pivenom hral v desiatich filmoch, rovnako tak aj so sestrou Joan a šesť projektov ho spája s ďalším kamarátom Timom Robbinsom. Čo sa týka hereckých ocenení, zatiaľ zaostáva za staršou sestrou Joan, ktorá už má na konte dve nominácie na Oscara, no aj napriek tomu niet pochýb o tom, že práve John je najznámejším členom rodiny a ocenenia nie sú vždy tým najdôležitejším, hlavne keď človeka jeho práca baví a dokonale napĺňa, čo je určite aj prípad Johna Cusacka.
